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Nach der Biontech-Zulassung: Wie Impfstoffe zugelassen werden – und was dieses Mal anders ist

Impfung Foto: Ada McVean Lizenz: CC0

Impfstoffe stellen für jedes Gesundheitssystem einen der essenziellsten Bausteine dar. Genau aus diesem Grund ist ihre Zulassung streng reguliert. Dass trotzdem heute – mit dem Vaccine von Biontec – der erste Impfstoff gegen Corona eine Empfehlung für die Zulassung erhalten hat – und weitere folgen werden –  verdanken wir einer Reihe interessanter Fügungen.

Wenn Sie an Medikamente denken, welches fällt Ihnen zuerst ein? Aspirin? Blutdrucksenker? Insulin? In erster Linie dürfte es sich um einen Wirkstoff handeln, den man anwendet, um eine bereits existierende Krankheit zu behandeln. Es sind Stoffe, die über einen längeren Zeitraum regelmäßig eingenommen werden müssen. Manche Medikamente sogar ein Leben lang.

Bei Impfstoffen verhält es sich grundlegend anders. Diese Medikamente dienen der Prävention von Krankheiten und werden in der Regel einem gesunden Menschen verabreicht, bevor er auch nur Kontakt mit einem Krankheitserreger hat. Dies steht im diametralen Gegensatz zu herkömmlichen Medikamenten. Dort werden – je nach Schwere der Erkrankung, die behandelt werden soll – auch starke Nebenwirkungen in Kauf genommen. Gesunde Menschen sollen nach Erhalt des Impfstoffes allerdings weiterhin gesund bleiben. Um dies sicherzustellen, unterliegen Impfstoffe einem strengen Zulassungsverfahren, das sich in 5 Phasen gliedert und für gewöhnlich mehrere Jahre dauert. Trotzdem wurden insbesondere zwei mRNA-Impfstoffe (von BioNTech und Moderna) quasi in Rekordzeit zugelassen. Schauen wir uns also an, welche Zulassungsphasen ein Impfstoff normalerweise durchläuft und wieso es dieses Mal so schnell ging:

Prä-Klinische Studien

Um einen Impfstoff entwickeln zu können, muss erstmal ein Bedarf bestehen. Es mag banal klingen, aber wie wir noch sehen werden, ist die Entwicklung eines Impfstoffes ein sehr kostspieliges Unterfangen mit geringer Aussicht auf Erfolg. Entsprechend werden Impfstoffe nur da entwickelt, wo ein langfristiger Bedarf absehbar ist, oder ein unmittelbarer Notfall eintritt – so wie wir ihn im Moment haben.

Wenn der Bedarfsfall eintritt, ist der erste Schritt die Identifizierung des Krankheitserregers. Glücklicherweise ist der Erreger dieser Pandemie ein alter Bekannter. Coronaviren sind nicht vom Himmel gefallen. Man kennt sie als Erkältungsviren und durch die Ausbrüche von SARS und MERS. Und das ist ein immenser Vorteil bei der Entschlüsselung des Erbguts.

Hätte es sich bei dem Krankheitserreger um ein bisher unbekanntes Virus gehandelt, hätte die Entschlüsselung des Erbguts Monate in Anspruch nehmen können. Da man aber bereits mit Beginn der SARS-Epidemie im Jahre 2002 angefangen hat, intensiver an Coronaviren zu forschen, kannte man nicht nur den allgemeinen Aufbau der Viren, sowie die Art und Weise, wie sie in den Körper gelangen, sondern schnell auch den Mechanismus, mit dem sie Zellen infizieren. Bereits kurz nach dem ersten Auftreten von SARS wurde das Spike-Protein der Coronaviren als mögliches Target für die Entwicklung eines Impfstoffes erkannt und immer wieder bestätigt. Die wichtigste Arbeit im Zusammenhang mit dem Coronaimpfstoff wurde allerdings bereits im Jahr 2017 veröffentlicht. In einer Arbeit von Pallesen et al. wurde nicht nur das S-Protein (Spike-Protein) als Angriffspunkt für einen Impfstoff bestätigt, sie haben auch eine Möglichkeit präsentiert, das Protein zu stabilisieren. Das ermöglicht nicht nur eine detailliertere Analyse des Proteins, sondern macht es auch unempfindlicher gegenüber äußeren Einflüssen, wie z.B. Temperaturschwankungen. Genau dieses veränderte Protein wurde sowohl von Moderna als auch BioNtech für ihren Impfstoff verwendet. Durch gezielte Anpassungen der RNA ist es auch möglich, die Immunantwort beinahe maßzuschneidern. Im Januar 2019 hat eine Forschergruppe aus Heidelberg den Stand der Forschung exemplarisch zusammengefasst.

Durch eine gezielte Veränderung der RNA durch Einfügen von Pseudouridin wird die Immunreaktion einer bestimmten Zelle auf das S-Protein eingeschränkt. Die sogenannte TH2-Zelle (Typ2-T-Helferzelle) spielt eine wichtige Rolle in einer viel befürchteten Nebenwirkung der Coronaimpfstoffe, der sogenannten „Infektionsverstärkenden Antikörper“. In einem solchen Fall binden sich Antikörper an die Oberfläche von Viren, neutralisieren diese aber nicht, sondern verbessern die Aufnahme in die Zelle sogar. Dieses Problem korreliert mit einer erhöhten Zahl von TH2-Zellen und zeigte sich bereits bei der Entwicklung eines SARS-Impfstoffes, aber auch in Patienten mit einer tödlich verlaufenen SARS-Infektion.
Durch die Veränderung der RNA konnte die Reaktion von TH2-Zellen auf den Impfstoff auf ein absolutes Minimum reduziert werden, während andere Immunzellen trotzdem eine starke Reaktion zeigten. Dass diese modifizierten RNA-Impfstoffe für eine robuste Immunantwort sorgen, haben in der Vergangenheit bereits Tiermodelle für das Zika-Virus als auch HIV gezeigt.

Mit anderen Worten: Wir verstehen Coronaviren und wir verstehen RNA. Und das schon seit geraumer Zeit. Damit haben wir auch den ersten der vielen Gründe aus dem Weg geräumt, die dafür verantwortlich sind, dass so viele Impfstoffe in einer frühen Phase der Zulassung scheitern:

Fehlendes Verständnis für die biologischen Prozesse, die zur Ausbildung der Immunität nötig sind.

Auch wenn die herkömmliche Impfstoffherstellung über viele Möglichkeiten verfügt – angefangen bei Lebendimpfstoffen, über Totimpfstoffe bis hin zu Vektorimpfstoffen und verschiedenen anderen Präparaten – basieren sie alle darauf, Virusmaterial in den Körper zu spritzen und das Immunsystem darauf aufmerksam zu machen, dass dort ein Erreger erkannt werden will. Es muss sichergestellt werden, dass der Impfstoff nur an die Zellen bindet, an die er binden soll. Auch muss sichergestellt sein, dass die hervorgerufene Immunreaktion nicht zu stark, aber auch nicht zu schwach ausfällt. Zum einen geschieht dies durch die bereits besprochenen, biotechnologischen Veränderungen. Diese Forschung mit RNA läuft bereits seit über 10 Jahren.

Bei klassischen Präparaten geschieht dies aber auch über den Einsatz sogenannter Adjuvantien, also Wirkverstärker. Wie diese Wirkverstärker genau aussehen und wie viele davon benötigt werden, unterscheidet sich von Impfstoff zu Impfstoff. Deshalb sind ausgeprägte toxikologische Tests notwendig, um sicherzustellen, dass die viralen Bestandteile, sowie die zugehörigen Adjuvantien im Körper das gewünschte Ergebnis erzielen. An diesem Punkt scheitern ebenfalls viele Impfstoffe, dazu aber später mehr.

Die ausgeprägten toxikologischen Tests nehmen ebenfalls viel Zeit in Anspruch. Normalerweise. Aufgrund der Struktur der RNA-Impfstoffe kommen sie ohne Adjuvantien aus.

Das Einzige was der Impfstoff benötigt, ist ein Transportmittel in die Zelle hinein. Und dafür nutzt man kleine Fetttropfen, sogenannte Lipid-Nanopartikel. Und auch diese Lipide sind durch die Jahrelange Forschung an RNA-Medikamenten bereits hervorragend beschriebene pharmazeutische Stoffe.

Die Komponenten für den Impfstoff stehen jetzt also zur Verfügung. Nun ist es an der Zeit, den Impfstoff in Zellkulturen und Tierversuchen zu testen. Und hier laufen wir auf die zweite große Hürde zu, die einem Impfstoff in den Anfängen bereits den Garaus machen kann:

Unpassende Tiermodelle, die nicht in der Lage sind, das Verhalten des Impfstoffes im Körper vorherzusagen.

Um die Sicherheit eines Impfstoffes zu testen, sind Tiermodelle unerlässlich. Es gibt keine Alternative, die in der Lage wäre, die Komplexität eines Organismus auch nur annähernd nachzubilden.
BioNtech musste dem Paul-Ehrlich-Institut beispielsweise vor Beginn er ersten klinischen Studie die Ergebnisse aus den Tierversuchen vorlegen. Welche Ergebnisse das sind, kann man in dieser Präsentation des PEI nachlesen.
Sinn des Tierversuchs ist, einen möglichst umfassenden Einblick in die Art und Weise zu bekommen, wie sich der Impfstoff in einem Körper verhält. Man nutzt hierbei den gesteigerten Metabolismus der Tiere im Vergleich zum Menschen, um eventuelle Probleme schon vor den ersten Test im Menschen zu erkennen. Dabei ist es wichtig, Tiere zu nutzen, deren Organe denen des Menschen ähneln. Genauer, die über die gleichen Rezeptoren verfügen, wie der Mensch. So braucht es für die Erforschung von SARS-CoV-2 Frettchen oder Mäuse, die denselben ACE2-Rezeptor tragen, den Coronaviren auch nutzen, um die menschliche Lunge zu befallen. Durch Versuche an Tieren mit dem entsprechenden Rezptor konnten (neben der Sicherheit des Impfstoffes) einige der bekannten Risikofaktoren für einen schweren Krankheitsverlauf, wie Übergewicht und fortgeschrittenes Alter bestätigt werden.

Dabei sind die Daten, die die Unternehmen in solchen Versuchen erheben und einsenden müssen, keinesfalls beliebig. In den letzten Jahrzehnten haben sich diverse Kontrollgremien gebildet, die dafür sorgen sollen, dass die für eine Zulassung notwendigen Daten international einheitlich erhoben werden. Für Impfungen von besonderer Relevanz sind Beispielsweise das „International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)” oder auch die “International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA)”. Und natürlich gibt es auch Leitfäden der WHO, sowie europäischer und deutscher Behörden. In all diesen Leitfäden steht praktisch derselbe Inhalt. Es gibt lediglich Unterschiede im Detail, so ist das „Vaccine Prequalification Dossier“ der WHO recht allgemein gehalten, da es international gültig sein soll. Für die Zulassung von Impfstoffen in den meisten Ländern dieses Planeten ist ein ICH-Dossier, ein sogenanntes „Common Technical Document“ einzureichen. Egal ob die Entwicklung eines Impfstoffes Monate oder Jahrzehnte dauert, die darin aufgeführten Punkte sind zwingend zu erfüllen.
Und obwohl dieser Prozess eigentlich für eine Harmonisierung der Zulassungsstudien sorgen sollte, lassen es sich die Länder im Einzelnen natürlich nicht nehmen, lokale Änderungen der ICH-Vorgaben umzusetzen, was nicht nur dem Harmonisierungsgedanken zuwiderläuft, sondern den Zulassungsprozess verlängern kann. Hier zahlt sich die Kooperation von BioNTech und Moderna mit großen Pharmaunternehmen aus. Diese sind nicht nur da, um die Produktionskapazitäten zu gewährleisten, sondern auch die Durchführung der klinischen Studien zu übernehmen. Deren Know-How bei der Erhebung und Auswertung der Daten kann den Zulassungsprozess ebenfalls beschleunigen.

Eine exakte Beschreibung des Impfstoffkandidaten, toxikologische Tests, Tierversuche, die Hürden für die ersten Tests am Menschen sind hoch, aber die wichtigste Hürde haben wir bisher nicht betrachtet:

Die Finanzierung.

Ja, dieser Umstand wurde in den Medien bereits ausführlich diskutiert. Allerdings fehlen hier oft die Details, die aus der Suche nach einem Finanzier eine Odyssee machen. Besonders seit mehr und mehr große Pharmaunternehmen aus der Grundlagenforschung aussteigen, bleibt der Löwenanteil der Arbeit bei Start-Ups und jungen Unternehmen hängen, welche sich schwertun, Gelder zu akquirieren. Hat man einen potenziellen Geldgeber gefunden, erwartet dieser natürlich einen umfassenden Businessplan, in dem nicht nur rigoros beschrieben wird, wie der Weg hin zu einem Impfstoff aussehen soll, sondern auch, wie er produziert wird, welche Kosten anfallen, wann die Zulassung geplant ist und natürlich, ob bis dahin überhaupt noch ein Bedarf am Markt bestehen wird.

Zulassungsbehörden weltweit wollen ebenfalls wissen, wie der Plan für eine bedarfsgerechte Produktion des Impfstoffes aussieht. Zudem müssen die Hersteller gewährleisten, dass die Produktionsqualität gleichbleibend ist und dass die Zellkulturen, die zur Anzucht der Impfviren verwendet werden, steril sind, also keine Kontamination mit Fremdviren vorliegt. Besonders für letzteres sind weitere, aufwendige Tests notwendig, denen das europäische Arzneimittelbuch eigene Kapitel widmet.

Wieviel Zeit bis zum Abschluss der präklinischen Phase verstreicht, unterscheidet sich von Impfstoff zu Impfstoff. Ein schönes Beispiel ist die Entwicklung des Ebola-Impfstoffes von Johnson & Johnson, die bereits im Jahr 2002 mit der präklinischen Forschung begonnen haben. Phase-I-Studien wurden allerdings erst im Jahre 2015 begonnen, nachdem in Westafrika der Beginn der bisher schwersten Ebola-Epidemie mit knapp 30.000 Infizierten und über 11.000 Toten gemeldet wurde.
Im Jahr 2015 begannen dann sowohl die Phase-I-Studien als auch die Phase-III-Studien in Sierra Leone, wo die Epidemie stark wütete.

Ein weiteres Beispiel ist die Entwicklung eines universellen Grippeimpfstoffes. Um die Notwendigkeit zu eliminieren, jährlich neu gegen die Grippe zu impfen und Jahre in Kauf zu nehmen, in denen die Impfung mehr oder weniger gut wirkt, wird seit Jahren an einem neuen Grippeimpfstoff geforscht, der sich gegen evolutionär konservierte Strukturen auf dem Influenzavirus richtet. Erste Ergebnisse der Tiermodelle wurden bereits 2016 & 2017 veröffentlicht und die Ergebnisse der Phase-I-Studie wurden gerade diesen Monat vorgestellt.

Es gibt also keine Richtlinie, die angibt, wie lange die Präklinische Phase mindestens dauern soll. Wenn wir aber davon ausgehen, dass ein Impfstoff innerhalb von 10 Jahren entwickelt wird, setzen wir die Zeit für die präklinischen Tests auf etwa 2 Jahre. Diese Zeit entfiel durch die Vorarbeit an Coronaviren und RNA-Impfstoffen, die in den letzten Jahrzehnten geleistet wurde.

Phase-I-Studien

Wenn die Daten der Präklinischen Phase vielversprechend aussehen, wird der Antrag auf die Durchführung von Phase-I-Studien gestellt. In den USA wendet man sich z.B. mit einem „Investigational New Drug“ Report an die FDA, die daraufhin Einsicht in die bisherigen Forschungsergebnisse nimmt und die letztendliche Entscheidung trifft, ob die Studien durchgeführt werden dürfen. Für die EU gelten ähnliche Regeln. In Deutschland ist das Bundesinstitut für Arzneimittel, oder – im Fall von Impfstoffen – das Paul-Ehrlich-Institut die entsprechende Behörde. Auch auf EU-Ebene muss die klinische Studie registriert werden. Das BfAM beschreibt die nötigen Zulassungsunterlagen hier.

Zusätzlich dazu wird ein Prüfplan eingereicht, in dem bereits alle Schritte der klinischen Studie beschrieben sind. Von der Aufnahme der Patienten über die Verteilung, Verblindung und Zielgrößen der Studie, bis hin zu den statistischen Methoden, mit denen die Ergebnisse ausgewertet werden sollen.

Der Prüfplan für die Phasen I, II und III von Pfizer sieht beispielsweise so aus. Werden die Pläne akzeptiert, kann die Studie beginnen. Naja, vorausgesetzt es besteht noch immer ein Bedarf an diesem Impfstoff. Wie wir bei Ebola sehen konnten, wird die Forschung im Zweifelsfall auf Eis gelegt, bis sich eine Gelegenheit bietet, die Kosten wieder reinzuholen. Im Klartext heißt das, dass auch hier wieder die Finanzierung gesichert werden muss. Und wo man vorher den Impfstoff nur in Zellkulturen und Tiermodellen testen musste, wird es mit der Rekrutierung der ersten Probanden langsam kostspielig. Und nicht nur das. Sie wird auch langwierig. Denn alle Probanden finden sich freiwillig zur Studie ein. Überhaupt Probanden zu finden, die bereit sind, sich einen Impfstoff verabreichen zu lassen, ist ein zeitintensives Unterfangen. Ein paar Dutzend Probanden für Phase 1 zu gewinnen ist sicher an den meisten großen Universitäten möglich. Aber hunderte für Phase 2 und tausende für Phase 3? Dazu später mehr.

Ziel der Phase-I-Studie ist ein Nachweis der Wirksamkeit im Menschen. Es geht um die Frage, welche Dosis benötigt wird, um eine Immunantwort zu erzeugen und wie der Körper auf die ersten Dosen des Impfstoffes reagiert. Auch findet der erste kleine Test der Produktionsqualität statt, da ebenfalls gewährleistet sein muss, dass der Impfstoff in einer gleichbleibenden Qualität zur Verfügung steht. Und selbstverständlich wartet hier die nächste große Hürde:

Unter- oder Überempfindlichkeit der Probanden für die verwendeten Antigene

Ziel des Impfstoffes ist das Auslösen einer Immunreaktion. Was man vermeiden möchte, ist die Überreaktion des Immunsystems. Man will nicht riskieren, dass Patienten durch den Impfstoff ernsthaft erkranken, trotzdem muss getestet werden, welche Dosis für einen Patienten zu verkraften ist. Die Spannweite reicht vom Vielfachen der letztendlichen Dosis, bis zu dem Minimum, ab dem man noch eine Reaktion erwartet. Und je nach Dosierung reagiert der Körper teilweise mit extremen Symptomen, wie der Erfahrungsbericht eines Probanden der Phase-I-Studie von Moderna zeigt.

Die andere Seite wird allerdings selten so prominent bedacht: Was, wenn der Impfstoff keine Wirkung zeigt? Wenn die Wirkverstärker zwar eine lokale Reaktion auslösen, aber keine nennenswerte Immunantwort stattfindet? Hier kann sich das mangelnde Verständnis der Reaktion zwischen Erreger und Immunsystem rächen. Zwar dienen Phase-I-Studien noch nicht primär dazu, die Frage der Effizienz zu beantworten, sondern sollen die Sicherheit des Wirkstoffes prüfen, trotzdem werden bereits erste Daten zur Antikörperbildung erhoben.

Und nur wenn die Daten bis hierhin gut aussehen, wenn man eine Dosierung gefunden hat, die die gewünschten Effekte zeigt, ohne die Probanden krank zu machen, hat der Impfstoff eine Chance, in die 2. Phase zu gelangen.

Phase-II-Studie

Und hier beginnt nun der Kreislauf von vorne. Daten der Prä-Klinischen Phase gemeinsam mit denen aus Phase-I einreichen, begutachten lassen, Finanzierung sichern. Auch sollte klar sein, aus welchen Komponenten der Impfstoff letztendlich besteht, wobei die optimale Dosierung noch variieren kann.
Diese Vorbereitung für Phase 2 dauert für gewöhnlich Monate.

Ist die Studie von den zuständigen Stellen genehmigt worden, müssen jetzt wieder Patienten rekrutiert werden. Die Tatsache, dass die Probandenzahl hier bei mehreren hundert liegt, erlaubt eine größere Variabilität im Hinblick auf das Alter und das Geschlecht der Probanden. Hier wird jetzt zum ersten Mal großflächig getestet, ob der Impfstoff bei den Studienteilnehmern eine Immunantwort auslöst, wenn ja, wie gut sie ausfällt und wie lange sie anhält. Dabei werden die Patienten über einen längeren Zeitraum rekrutiert und geimpft. Eben dann, wenn sie sich zur Teilnahme an der Studie bereiterklären. Dieser Zeitraum kann sich über Wochen hinziehen, oder über Jahre. Zeigen sich aber auch in den Versuchen an hunderten Menschen keine drastischen Nebenwirkungen, sowie gute Immunantworten, kann man sich auf die optimale Dosis des Wirkstoffes festlegen.

Die Hürde, die ein Impfstoff bis hierhin nehmen muss, ist riesig. In Zellkulturen, Tieren und hunderten von Menschen muss der Nachweis erbracht werden, dass der Impfstoff einen replizierbaren und verlässlichen Wirkmechanismus besitzt. Impfstoffe, die aus mehreren Komponenten bestehen, die also neben dem Antigen noch Wirkverstärker und Moleküle zur Haltbarmachung besitzen, können den Wirkmechanismus allerdings stark beeinflussen. Das lässt sich im letzten Punkt zusammenfassen, der für das Scheitern der Impfstoffentwicklung verantwortlich ist:

Beeinträchtigung der Wirksamkeit des fertigen Impfstoffes durch Kombination verschiedener Komponenten.

Besonders Wirkverstärker werden schnell notwendig, weil es nicht reicht, lediglich Teile des Erregers zu isolieren und dem Menschen zu verabreichen, um das Immunsystem ausreichend zu kitzeln. Je nach Impfstofftyp können – wie beschrieben – Zusatzstoffe nötig werden, die das Antigen haltbarer machen, oder verhindern, dass der Impfstoff mit Mikroorganismen kontaminiert wird. Dieses Zusammenspiel unterschiedlichster Stoffe zu kontrollieren und zu beschreiben, ist sowohl das eigentliche Ziel der Impfstoffforschung, als auch die größte Hürde für die Zulassung. Und wie bereits beschrieben, umgehen BioNTech und Moderna dieses Problem, indem sie auf Wirkverstärker verzichten. Das RNA-Molekül und die verwendeten Lipide genügen dem Körper, um ausreichend zu reagieren.

Phase-III-Studien

Vielleicht war ich gerade etwas pathetisch, denn die größte Hürde kommt erst noch. Und sie lässt sich sogar ziemlich exakt beziffern. Es ist eine etwa achtstellige Zahl und sie beschreibt die Investition, die ein Unternehmen tätigen muss, um die notwendige Impfstoffproduktion sicherzustellen. Hier geht es nicht nur darum, genug Impfstoff für die 3. Phase zur Verfügung zu haben, sondern den ersten Schritt hin zur industriellen Produktion zu wagen.
Da sich die Produktionswege zweier Impfstoffe extrem stark unterscheiden können, ist es für fast jeden neuen Impfstoff notwendig, eine komplette Produktionsstraße neu zu konzipieren. Es werden Gebäude erweitert, Mitarbeiter eingestellt, Geräte kalibriert, die nötigen GMP Zertifizierungen eingeholt und die Sicherheit, sowie Sterilität aller Produktionsstoffe und -schritte ist erneut nach europäischem Arzneimittelhandbuch nachzuweisen.

Da die technische Beschreibung der Produktionsanlage aber nicht ausreicht, um beurteilen zu können, ob sie in der Lage ist, die rechtlichen Anforderungen der „Good Manufactoring Practice“ (GMP) zu erfüllen, muss die Anlage persönlich inspiziert werden. Und hier wird alles auf den Kopf gestellt. Es wird geprüft, ob die Herstellung des Impfstoffes nach aktuellem Stand von Wissenschaft und Technik erfolgt, ob die einzelnen Schritte zur Produktion des fertigen Impfstoffes geeignet sind, wie die Reinheit der Materialien gewährleistet wird und ob die Mitarbeiter überhaupt dazu fähig sind, die Prozesse durchzuführen. Die Landesbehörden lassen die Anlage von Experten des Paul-Ehrlich-Instituts, das in Deutschland für die Kontrolle zuständig ist, prüfen und entscheiden dann im Einzelfall über die Genehmigung. Die Genehmigung ist EU-weit gültig und alle 2 Jahre erneut zu prüfen. Hierdurch wird sichergestellt, dass beispielsweise der AstraZeneca Impfstoff aus Schweden genau der gleichen Qualitätskontrolle unterliegt, wie der BioNTech-Impfstoff aus Mainz.
Und natürlich ist die GMP ebenfalls international durch die ICH standardisiert. Mittlerweile sind auch die Unterschiede in der GMP zwischen der amerikanischen FDA und den europäischen Behörden auf ein Minimum geschrumpft, sodass die Behörden hier ihre Prüfungen gegenseitig anerkennen und im Normalfall auf separate Prüfungen verzichten.

Bis so eine Produktion anlaufen kann, vergehen also gerne mal 3 Jahre. Zeit, die sich verkürzen lässt, wenn die Produktionsanlage klein ist und in wenigen Einzelschritten den eigentlichen Impfstoff produziert. Erreicht wird das dadurch, dass sich die Technik zur Herstellung des Impfstoffes nicht von den bisherigen Produktionsmethoden unterscheidet, mit denen BioNtech und Moderna ihre RNA-Medikamente herstellen, wodurch eine schnelle Umstellung möglich war. Bei den Kontrollen werden aber keine Abstriche gemacht. Die Produktion des Impfstoffes wird erst genehmigt, wenn diese Kontrollen beendet wurden.

Eine Investition in eine neue Anlage wird also erst getätigt, wenn sich am Ende der Phase-II-Studie noch ein Bedarf absehen lässt. Um in die 3. Phase übergehen zu können, werden die Üblichen Schritte gegangen: Studien einreichen, Finanzierung klären, Antrag stellen, Genehmigung abwarten, Patienten rekrutieren.

Der einzige Punkt, der tatsächlich beschleunigt wurde, war die direkte Genehmigung für alle Phasen der klinischen Studien. Hierdurch wurde ebenfalls mindestens ein Jahr Zeit eingespart, die sonst für die Freigabe der nächsten klinischen Phase in Kauf genommen werden musste.

In der 3. Phase geht es jetzt um die Prüfung der Wirksamkeit. Hier reicht es nicht mehr, nur ein paar zufällig zusammengewürfelte Personen zu rekrutieren. Um den Impfstoff testen zu können, muss man in die Länder gehen, in denen die Krankheit existiert, gegen die man impfen möchte.

Hierfür ist eine Kooperation mit den nationalen Behörden erforderlich, die eine Studie an tausenden ihrer Einwohner erst genehmigen müssen. Als nächstes werden Impfzentren errichtet, Impfstoffe transportiert, medizinisches Personal eingewiesen und Probanden rekrutiert.

Die Frage, wie kostspielig so eine klinische Studie ist, lässt sich nicht leicht beantworten, da Pharmaunternehmen im Allgemeinen damit nicht hausieren gehen. Trotzdem lässt sich ein durchschnittlicher Preis von 30.000 USD pro Teilnehmer beziffern.
Die Kosten der Phasen 1 und 2 belaufen sich im Mittel also auf etwa 20 Millionen USD, während die Studien der Phase 3 durch die große Teilnehmerzahl sehr teuer werden.
Anders als die Erforschung von z.B. Krebsmedikamenten ist die Forschung an Impfstoffen mit weniger diagnostischem Aufwand verbunden. Die Patienten müssen nicht regelmäßig in einer Klinik vorstellig werden, es werden keine aufwendigen Tests durchgeführt und die Behandlung selbst ist nach ein paar Impfdosen beendet. Die genauen Kosten lassen sich trotzdem nur schätzen. Reduzieren wir also die Kosten von 30.000 USD auf etwa 1/3, kommen wir auf rund 10.000 USD pro Patient. Für die Impfstoffstudien von BioNTech und Moderna, die jeweils etwa 40.000 Personen untersuchten, belaufen sich die Kosten für die Phase-III-Studien also auf etwa 400 000 000 USD. Dazu kommen noch die Kosten für den Aufbau der Produktionskapazitäten und genau das meint man, wenn man darüber spricht, dass die gesicherte Finanzierung die Zulassung des Impfstoffes beschleunigt.

Durch die frühen Verträge und Abnahmegarantien mit verschiedenen Staaten war die Finanzierung also gesichert. Jetzt mussten die Patienten rekrutiert werden. Wo man sonst über Jahre hinweg händeringend nach Probanden suchen muss, hat man den Unternehmen die Türen eingerannt. 40.000 Probanden in einer einzigen Studie ist etwas, das in dieser Größenordnung nur ausgesprochen selten gesehen wird. Zum Vergleich, eine Phase-III-Studie des Ebola-Impfstoffes von Merck hat über 2 Jahre lediglich etwas mehr als 1000 Patienten rekrutiert. 1800 Patientinnen waren an der Studie zur Sicherheit des HPV-Impfstoffes Gardasil beteiligt und lediglich 570 Patienten bekamen den Sanofi-Impfstoff gegen Tollwut. Selbstverständlich wurden all diese Studien noch von anderen Studien begleitet, die ihrerseits wieder einige Probanden rekrutierten. Aber an die 40.000 der RNA-Impfstoffe kommt trotzdem keine dieser Studien auch nur annähernd.

Der wichtigste Schritt der Phase-III-Studien folgt jetzt. Abwarten. Im Zulassungsantrag wurde festgelegt, wie viele Infektionen in den beiden Gruppen auftreten müssen, um ein statistisch signifikantes Ergebnis zu erhalten. Während die Rekrutierung und die Impfung mit dem richtigen Impfstoff oder dem Placebo erfolgt, wartet man darauf, dass es innerhalb der beiden Gruppen zu Infektionen kommt.

Um genug Infektionen in der Phase-III-Studie zu sehen, muss man also abwarten, bis das Virus in den Personengruppen grassiert, die man geimpft hat. Und an dieser Stelle möchte ich den ganzen Querdenkern danken, die mit Symptomen zur Arbeit gehen, die Partys feiern und Abstandsgebote ignorieren, also den Menschen, die ohne Maske rumrennen und sich beinahe eine Zerrung holen, wenn sie sich abends auf ihre Verteidigung der Freiheit vorm Spiegel einen von der Palme schütteln. Denn nur dank dieser Möchtegern-Bioterroristen war die Zulassung so schnell möglich. Erst der hemmungslose Anstieg der Fallzahlen hat dafür gesorgt, dass man in Lichtgeschwindigkeit genug Daten sammeln konnte, um abschließend zu sagen, dass der Impfstoff wirkt. Also, vielen Dank an die linksgrünen Esoteriker, die seit Jahrzehnten keine Gelegenheit auslassen, sich mit den blaubraunen Vaterlandsverteidigern zu vereinen, um gegen jede Vernunft und gegen jegliche gesellschaftliche Solidarität das Recht verteidigen, andere Menschen mit einem potenziell tödlichen Virus zu infizieren und die Schuld dafür der jüdisch-amerikanischen Weltverschwörung anhängen.

Was nun viele Menschen kritisieren ist die kurze Beobachtungsdauer. Häufig wird gefragt, warum man die Probanden nicht im Anschluss noch 5-10 Jahre beobachtet, bevor der Impfstoff auf den Markt kommt, um „Langzeitfolgen“ ausschließen zu können. Der große Fehler in diesem Argument ist der Vergleich zwischen herkömmlichen Medikamenten und herkömmlichen Impfstoffen.

Impfstoffe sind Medikamente, die nur 1-2 Mal appliziert werden. Innerhalb von ein paar Tagen sind die Reste der Impfung im Körper bereits metabolisiert und somit nicht mehr nachweisbar. Auch ist das Ziel des Impfstoffes keine tiefgreifende, vielleicht langfristige Beeinflussung der Biochemie des Körpers, sondern das Verursachen einer Immunreaktion. Die Möglichkeiten, auf die eine Impfung auf den Körper wirken kann, sind somit sehr begrenzt. Ein Ereignis, das 5 Jahre im Anschluss an die Impfung auftritt, kann also ohnehin nicht mehr ohne weiteres kausal auf den Impfstoff zurückgeführt werden.

An dieser Stelle kommen wir nicht umhin, über die Schweinegrippeimpfung zu sprechen, die 2009/2010 vorgenommen wurde. Eine ausführliche Betrachtung des Themas würde diesen ohnehin schon ausschweifenden Artikel komplett sprengen, deshalb beschränken wir uns hier nur auf das Nötigste. Eine ausführliche Erklärung, was damals genau passierte, findet sich hier.

Im Anschluss an die Schweinegrippeimpfung konnten europäische Behörden eine Häufung von Narkolepsie bei Menschen feststellen, die den Impfstoff Pandemrix mit dem Wirkverstärker AS03 erhalten hatten. Andere Schweinegrippeimpfstoffe zeigten dieses Problem nicht. Mit diesem Beispiel fordert man die langfristige Beobachtung der Studienteilnehmer vor der Zulassung.
Was dabei außer Acht gelassen wird ist, dass die ersten Erkrankten bereits wenige Wochen nach der Impfung bei Ärzten vorstellig wurden, die diese mögliche Impfkomplikation direkt meldeten. Von der Impfung bis zum Ausbruch der Krankheit vergingen also keine Jahre, sondern lediglich Wochen.

Eine Langzeitstudie hätte diese Erkrankung nicht vorhersehen können, denn das Risiko, durch Pandemrix Narkolepsie zu entwickeln, lag für Erwachsene bei einem Verhältnis von etwa 1/18.000. Die Erkrankung brach bei den betroffenen Probanden innerhalb kürzester Zeit aus, weshalb sie so schnell entdeckt wurde. Eine Langzeitstudie mit den etwa 2000 geimpften Probanden hätte also nicht annähernd genügend Personen einbezogen, um diese Nebenwirkung sicher feststellen zu können. Eine Studie über 3-4 Monate mit 40.000 Probanden – wie beim Corona-Impfstoff – wäre dazu eher geeignet gewesen. Denn viele Probanden schlagen die Beobachtungsdauer.

Da Impfstoffe im Körper schnell abgebaut werden und lediglich die aktivierten Immunzellen übrigbleiben, treten die Nebenwirkungen innerhalb kürzester Zeit im Anschluss an die Impfung auf und sind häufig Abbilder dessen, was der Krankheitserreger, gegen den geimpft wurde, im Körper angerichtet hätte. Die Pockenimpfung verursachte eine Impfnarbe. Die Pocken selbst haben ebenfalls diese Narben hinterlassen. Die Schweinegrippe hat besonders im asiatischen Raum Narkolepsie verursacht, obwohl dort Pandemrix gar nicht eingesetzt wurde. Es ist davon auszugehen, dass zum Ausbruch der Narkolepsie die Erkrankung (bzw. die Anregung des Immunsystems durch den Impfstoff) in Kombination mit einer besonderen genetischen Veranlagung nötig ist. Gleiches gilt auch für die weiter oben erwähnte Form der infektionsverstärkenden Antikörper. Auch die häufig heraufbeschworene Gefahr einer potenziellen Unfruchtbarkeit der Frau (warum sind es eigentlich immer nur Frauen, und nie Männer, die in solchen Szenarien unfruchtbar werden?), ausgelöst durch die RNA-Impfung, wäre nur dann denkbar, wenn auch die Infektion mit Covid-19 zu solchen Komplikationen führen würde – wofür es bis heute keine Beweise gibt.

Die Nebenwirkungen der Impfung gegen SARS-CoV-2 sollten also in der gleichen Kategorie mitspielen, wie die eigentliche Erkrankung. Durch den Herstellungsprozess und die Testung der Impfstoffe in zehntausenden Probanden lässt sich mit einiger Sicherheit sagen, dass die Nebenwirkungen, wenn es sie denn überhaupt gibt, im Bereich von 1/100.000 oder noch geringer liegen.
Damit entspräche das Risiko einer rein hypothetischen, nicht nachgewiesenen Nebenwirkung durch den Impfstoff einer Wahrscheinlichkeit von 0.00001%, während das Risiko für einen 25-jährigen, an einer Corona-Infektion zu versterben, bei 0.01% liegt. Mit 55 steigt das Risiko auf 0.4% und bereits ab 65 Jahren stirbt im Schnitt einer von 100 Patienten.

Nachdem alle vorgeschriebenen Daten aus allen Phasen erhoben wurden, sind die Impfstoffe bereit zur Zulassung. Der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) werden also alle Daten vorgelegt, die bisher gesammelt wurden. Zuerst prüft die EMA die Vollständigkeit der erhobenen Daten und gibt eine Rückmeldung an die Unternehmen. Falls Daten fehlen, wird auch ein Zeitraum angeben, in dem diese Daten nachzuereichen sind. Hierfür wird etwa ein Monat eingerechnet. Sind alle Daten vollständig, prüft die EMA diese Daten in einem Zeitraum von bis zu 210 Werktagen. Also benötigt die Prüfung ungefähr ein Jahr. Anschließend gehen nochmal 67 Werktage ins Land, bis die EU-Kommission basierend auf der Einschätzung der EMA über die endgültige Zulassung entscheidet. Alles in allem ist also für die endgültige Zulassung nochmal 1.5 Jahre einzurechnen.
Durch das Rolling-Review-Verfahren kann diese Zeit auf einige Monate verkürzt werden. Der EMA werden die Daten nicht erst am Ende der klinischen Phasen vorgelegt, sondern eingeschickt, sobald sie vorhanden sind. Das sorgt nicht nur dafür, dass die Daten schneller begutachtet werden, sondern ermöglicht den Behörden, sofort fehlende Daten einfordern zu können.

Nimmt man die Jahrzehnte der Vorarbeit, die gesicherte Finanzierung und den Andrang an Probanden, in Kombination mit dem weltweit explosiven Infektionsgeschehen und fügt die Bereitschaft der Behörden dazu, ihren Job schneller zu machen, stellt sich die Frage, wie ein Impfstoff so schnell entwickelt werden konnte, nicht mehr.
Die Frage sollte nun vielmehr sein, warum die Grundlagenforschung so gnadenlos unterfinanziert ist und warum es eine Pandemie braucht, um diesen Umstand in der Bevölkerung bekannt zu machen.

Aber trotzdem werden die Patienten nach Verabreichung des Impfstoffes noch weiterhin untersucht. BioNTech und Moderna haben beide bereits angekündigt, ihre Probanden langfristig zu beobachten und das bringt uns zur letzten Phase, die ein Medikament durchlaufen muss:

Phase-IV

Die Post-Marketing Surveillance. Eben weil eine klinische Studie mit zehntausenden Patienten keine Nebenwirkungen erfasst, die nur bei einem von 100.000 oder einem von 1 Millionen Patienten auftritt, ist es nötig, nach der Zulassung des Medikaments weiterhin Kontrollstudien durchzuführen. Schwangere und Kinder sollen erstmal nicht gegen Corona geimpft werden, weil für sie keine Daten vorliegen. Diese werden in der Phase IV in separaten Studien erhoben, um die Zulassung des Impfstoffes erweitern zu können.
Auch wird weltweit beobachtet, wie lange die Immunantwort anhält und natürlich, ob es zu den seltenen Nebenwirkungen kommt, die nur einen kleinen Teil der Bevölkerung betreffen und die vielleicht mit genetischen Prädispositionen korrelieren. Die Zulassung eines Medikaments bedeutet also keinesfalls, dass die Forschung abgeschlossen ist.

Fazit

Eine häufig verbreitete Fehlvorstellung ist, dass der Impfstoff in Rekordzeit entwickelt wurde. Aufgrund der Tatsache, dass Jahrzehnte der Arbeit in den Vorbereitungen zu diesem Impfstoff stecken, lässt sich wohl eher sagen, dass Unternehmen wie BioNtech und Moderna zwar einen IMPFSTOFF entwickelt, aber keinen Impfstoff ENTWICKELT haben. Diese Arbeit haben ihnen dutzende Forscher in den vergangenen Jahren abgenommen. Beispielsweise arbeitet Katalin Kariko, deren Forschung die Grundlage für RNA-Impfstoffe gelegt hat, als Senior Vice President bei BioNTech. Zudem ist dieser Impfstoff – entgegen landläufiger Meinungen – nicht das erste RNA-Medikament, das eine Zulassung erhalten hat.

Es gibt keine Abkürzung für die europäische Zulassung. Und genau das ist der Grund, warum ausgerechnet die mRNA-Impfstoffe im Rennen um die Zulassung die Nase soweit vorne haben. Die Arbeit wurde in den letzten Jahrzehnten geleistet, sie sind auf das absolute Minimum reduziert (RNA und eine Lipidhülle) und schnell zu produzieren. Es gab genug Probanden, genug Erkrankungen und genug Geld, um die Forschung schnell voran zu bringen.

Dass RNA-Impfstoffe hier die Ausnahme darstellen und die Kontrollen der Impfstoffe funktionieren, zeigt auch der Fall aus Australien. Hier wurde in der Phase-I-Studie bereits festgestellt, dass der Impfstoff nicht so funktioniert, wie erwartet. Es wurde ein HI-Virus als Vektor benutzt, das nicht mehr infektiös ist, aber stattdessen das Spike-Protein des Coronavirus ausbildet. So sollte das Virus verwendet werden, um in Probanden eine Immunreaktion gegen Corona auszulösen. Passiert ist dies aber nicht. Stattdessen entwickelten die Probanden eine Immunreaktion gegen HIV. Sie sind nicht mit HIV infiziert, aber durch das verwendete Virus, glaubt der Körper, er würde gegen eine HIV-Infektion kämpfen. Angesichts der verfügbaren Alternativen wird dieser Impfstoff vermutlich nicht nochmal neu aufgesetzt, sondern die Entwicklung gestoppt. Und genau dieses Schicksal wird den Großteil der 200 potenziellen Impfstoffe ereilen. Eben weil die Kontrollen funktionieren und die Herstellung eines Impfstoffes nicht plötzlich zum Kinderspiel geworden ist.

Während die Krankenhäuser des Landes ihre Kapazitätsgrenzen teilweise schon überschritten haben, und die Schwachsinnigen landauf, landab dazu aufrufen, die Maßnahmen zu torpedieren, hat die EMA den Impfstoff nun europaweit quasi zugelassen. Damit er seine Wirkung entfalten kann, müssen sich aber auch hier in Deutschland genug Leute den 1,8 Millionen Menschen anschließen, die mittlerweile gegen Covid-19 geimpft wurden.

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2 Kommentare zu “Nach der Biontech-Zulassung: Wie Impfstoffe zugelassen werden – und was dieses Mal anders ist

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