Es gibt Krankheiten, die so selten sind, dass sie kaum jemand kennt. Man nennt sie Orphan Diseases. Es sind die Waisenkinder unter den Krankheiten. Wenn man Glück hat, werden sie erkannt und es gibt eine Therapie, z. B. mit Orphan Drugs, den Waisenkindern unter den Arzneimitteln. Heute möchte ich über seltene Erkrankungen der Blutzellen berichten.
Unser Blut enthält neben Wasser und den darin gelösten oder fein verteilten Stoffen zu 44 % Zellen, die auch Blutkörperchen genannt werden. Es gibt weiße Blutzellen (Leukozyten), rote Blutzellen (Erythrozyten) und die sehr kleinen Blutplättchen (Thrombozyten). Erythrozyten sind durch Hämoglobin rot gefärbte Zellen. Über diesen Farbstoff, dessen zentrales Element Eisen ist, erfolgt der Transport von Sauerstoff. Thrombozyten (Blutplättchen) spielen, indem sie sich bei Verletzungen zusammenballen (Aggregation), eine wichtige Rolle bei der Blutgerinnung. Die Leukozyten sind farblos und als Teil des Immunsystems für die Immunabwehr zuständig.
Erkrankungen der Blutzellen entstehen, wenn zu wenige oder zu viele Zellen einer bestimmten Blutzellart im Blut vorhanden sind. Eine erhöhte Anzahl bestimmter Blutzellen findet man häufig bei bösartigen Erkrankungen. Da bei diesen Krebserkrankungen kein Tumor entsteht, sondern die unkontrolliert wachsenden Zellen im gesamten Körper verteilt sind, spricht man auch von systemischen Krebserkrankungen. Dazu zählen Leukämien und Lymphome. Liegt dagegen ein Mangel an Blutzellen vor, ist dieser häufig autoimmun bedingt. Bei derartigen Autoimmunerkrankungen zerstört das körpereigene Immunsystem fälschlicherweise die eigenen Zellen.
Erkrankungen der Erythrozyten
Sind zu wenige rote Blutzellen (Erythrozyten) im Blut vorhanden, spricht man von einer Anämie. Anämien kommen grundsätzlich relativ häufig vor und sind durch einen Mangel an Sauerstoff in den Körperzellen gekennzeichnet. Dadurch treten Symptome wie Müdigkeit, Schwäche, Atemnot, Herzrasen und Blässe auf.
Zu den seltenen Anämieformen (Orphan Diseases) gehören beispielsweise die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) und die Thalassämie. Beide sind genetisch bedingt und gehen mit einer Zerstörung der roten Blutkörperchen (Hämolyse) einher. Typisch für die PNH ist eine Hämoglobinurie. Am Morgen ist der Urin der Patienten durch das ausgeschiedene Hämoglobin hell- bis dunkelbraun gefärbt. Dies gab der Erkrankung ihren Namen.
Zur Behandlung der PNH steht das Orphan Drug Iptacopan (Fabhalta®) zur Verfügung. Das Medikament verhindert die körpereigene Zerstörung der Erythrozyten durch das Immunsystem. Für die Zerstörung der Blutzellen ist bei der PNH das sogenannte Komplementsystem verantwortlich. Dabei handelt es sich um eine Kaskade von Proteinen, die sich nacheinander aktivieren. Sie sorgt letztlich dafür, dass sich die Erythrozyten auflösen. Iptacopan blockiert das Protein Faktor B, wodurch die Kaskade, die zur Zerstörung der Blutkörperchen führt, frühzeitig unterbrochen wird.
Eine Packung mit drei Packungen à 56 Kapseln, die unsere PNH-Patientin in der Apotheke einmal pro Quartal benötigt, kostet 93.519,58 Euro. Um die Patientin versorgen zu können, müssen mit der Krankenkasse entsprechende Absprachen getroffen und die Finanzierung vorab geklärt werden. Eine übliche Belieferung über die Apotheke würde diese finanziell völlig überfordern.
Eine seltene Erkrankung, bei der sich zu viele Erythrozyten im Blut befinden, ist die Polycythaemia vera (PV). Bei dieser bösartigen Erkrankung vermehren sich die Erythrozyten unkontrolliert. Dadurch wird das Blut dickflüssiger und das Risiko für Thrombosen, Herzinfarkte und Schlaganfälle steigt erheblich. Um dieses Risiko zu reduzieren, wird Acetylsalicylsäure 100 mg (ASS 100) verabreicht.
Zur Standardtherapie der PV gehören in regelmäßigen Abständen durchgeführte Aderlässe. Der Aderlass ist aus der Medizingeschichte und als alternative Heilmethode bekannt. Nach der Vier-Säfte-Lehre, die die Medizin über mehr als 2.000 Jahre prägte, sollten Aderlässe das Ungleichgewicht der vier Körpersäfte wieder ausgleichen. Auch heute werden Aderlässe in der Naturheilkunde noch als ausleitendes Verfahren eingesetzt, beispielsweise bei Bluthochdruck, Stoffwechselerkrankungen, Gicht, chronischen Entzündungen oder Hauterkrankungen.
Zusätzlich zu den Aderlässen wird bei Hochrisikopatienten mit PV versucht, die Zellteilung mithilfe des Zytostatikums Hydroxyharnstoff und des Immunmodulators Interferon alfa aufzuhalten. Bei unzureichender Wirkung oder Unverträglichkeit von Hydroxyharnstoff können die Patienten mit dem Orphan Drug Ruxolitinib (Jakavi®) behandelt werden. Dabei handelt es sich um einen sogenannten Januskinase-Hemmer. Da bei rund 95 % der PV-Patienten das Enzym Januskinase dauerhaft aktiv ist und dem Körper kontinuierlich das Signal zur Produktion roter Blutkörperchen gibt, verhindert Ruxolitinib durch seine Hemmung die Weiterleitung dieser Wachstumssignale an den Zellkern. Dadurch kann das unkontrollierte Zellwachstum eingedämmt werden.
Erkrankungen der Thrombozyten
Die Blutplättchen (Thrombozyten) sind für die Blutgerinnung von großer Bedeutung. Ein Zuwenig (Thrombozytopenie) geht mit Blutungen einher, die lebensgefährlich sein können, ein Zuviel mit lebensbedrohlichen Erkrankungen wie Thrombosen, Embolien, Herzinfarkt und Schlaganfall. Beide Formen der Entgleisung bergen potenziell lebensgefährliche Risiken.
Eine seltene Erkrankung, die zu einer Thrombozytopenie führt, ist die Immunthrombozytopenie (ITP), bei der das Immunsystem die Thrombozyten zerstört. Sie wird mit klassischen Medikamenten wie Kortison oder Tranexamsäure behandelt. Während Kortisonpräparate das überaktive Immunsystem unterdrücken, verhindert Tranexamsäure den Abbau von Blutgerinnseln und stillt so die auftretenden Blutungen.
Wenn die klassischen Therapien nicht ausreichen, stehen die beiden Orphan Drugs Romiplostim (Nplate®) und Eltrombopag (Revolade®) zur Verfügung. Diese Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten regen die Bildung der Blutplättchen im Knochenmark an. Romiplostim wird einmal wöchentlich unter die Haut gespritzt, Eltrombopag gibt es in Tablettenform.
Ein relativ neues Orphan Drug bei ITP ist Fostamatinib (Tavlesse®). Es ist ein Hemmstoff des Enzyms Milz-Tyrosinkinase (SYK-Inhibitor). Dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Zerstörung der Blutplättchen durch körpereigene Fresszellen. Durch die Hemmung werden weniger fälschlicherweise mit Antikörpern besetzte Blutplättchen zerstört.
Sind zu viele Thrombozyten im Blut vorhanden, nennt man das Thrombozytose. Bei der seltenen Blutkrebserkrankung Essenzielle Thrombozythämie (ET) besteht dadurch vor allem die Gefahr der Bildung von Blutgerinnseln, die zu Schlaganfällen oder Herzinfarkten führen können.
Sie wird mit dem Zytostatikum Hydroxyharnstoff, dem Immunmodulator PEG-Interferon oder dem Orphan Drug Anagrelid (Xagrid®) behandelt. Hydroxyharnstoff hemmt relativ unspezifisch die Zellteilung im Knochenmark. PEG-Interferon bremst ebenfalls das unkontrollierte Wachstum der Zellen, bekämpft dabei jedoch gezielt die mutierten Zellen. Anagrelid wirkt ebenfalls im Knochenmark und hemmt die Reifung der Blutplättchen.
Erkrankungen der Leukozyten
Es gibt verschiedene Unterarten der weißen Blutzellen. Man unterscheidet Lymphozyten, die durch die Bildung von Antikörpern die spezifische Immunabwehr übernehmen, Granulozyten und Monozyten. Granulozyten und Monozyten spielen eine wichtige Rolle bei der unspezifischen Immunabwehr. Die Abwehrmechanismen der Granulozyten verlaufen schnell und intensiv, die der Monozyten mit den aus ihnen entstehenden Fresszellen (Makrophagen) langsamer und gründlicher.
Sind keine oder zu wenige Granulozyten im Blut vorhanden, spricht man von einer Agranulozytose oder Neutropenie, da vor allem die Untergruppe der neutrophilen Granulozyten betroffen ist. Bei einer Granulozytose befinden sich dagegen zu viele Granulozyten im Blut. Die Ursachen sind jeweils vielfältig. Zu wenige Monozyten finden sich beispielsweise beim seltenen MonoMAC-Syndrom, einer erblich bedingten Erkrankung, zu viele bei der seltenen chronisch myelomonozytären Leukämie (CMML).
Um den Rahmen dieses Artikels nicht zu sprengen, stelle ich hier nur zwei Erkrankungen der Lymphozyten ausführlicher vor.
Lymphozyten sind weiße Blutzellen, die Antikörper bilden. Diese Y-förmigen Moleküle sind in der Lage, bestimmte Strukturen, beispielsweise auf Krankheitserregern, zu erkennen, damit diese durch das Immunsystem beseitigt werden können. Diese spezifische Immunabwehr, die auch die Bildung von Gedächtniszellen zur Wiedererkennung einschließt, ermöglicht es uns, sehr schnell und effizient auf Infektionen zu reagieren.
Haben wir zu wenige Lymphozyten im Blut, sind wir anfälliger für Infektionen, die zudem schwerer verlaufen. Bei der seltenen Erkrankung X-chromosomale Agammaglobulinämie (XLA, Morbus Bruton) bildet der Körper keine reifen Lymphozyten und verfügt deshalb über keine Antikörper im Blut.
Diese genetisch bedingte Erkrankung ist durch wiederkehrende und schwere Lungenentzündungen, Mittelohrentzündungen, Nasennebenhöhlenentzündungen, Durchfallerkrankungen und Hautinfektionen gekennzeichnet.
Behandelt wird sie durch die Gabe von Antikörpern (Immunglobulinen), die aus dem Blut gesunder Spender gewonnen werden. Sie besitzen den Status eines Orphan Drugs und werden alle drei bis vier Wochen intravenös oder einmal wöchentlich subkutan (unter die Haut) verabreicht. Zusätzlich kommen Antibiotika wie Amoxicillin oder Cotrimoxazol prophylaktisch zum Einsatz.
Beim Multiplen Myelom hingegen werden zu viele Lymphozyten gebildet. Bei dieser Form des Blutkrebses beeinträchtigen die entarteten Zellen die normale Blutbildung. Sie produzieren fehlerhafte Antikörper, zerstören die Knochenstruktur und können Organe, insbesondere die Nieren, schädigen.
Die Patienten leiden unter Knochenschmerzen, Nachtschweiß, einer erhöhten Infektanfälligkeit sowie – infolge der Anämie – unter Müdigkeit, Schwäche und Kurzatmigkeit.
Befinden sich die Patienten in einem guten Allgemeinzustand, wird eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation durchgeführt. Hierzu erfolgt zunächst eine Induktionstherapie, mit der eine möglichst weitgehende Reduktion der Krebszellen erreicht werden soll. Anschließend werden dem Patienten Stammzellen entnommen. Stammzellen sind noch nicht ausdifferenzierte Zellen und können sich deshalb in verschiedene Zelltypen entwickeln, die der Körper benötigt. Die entnommenen Stammzellen werden aufbereitet und aufbewahrt.
Um die Krebszellen möglichst vollständig zu beseitigen, erfolgt anschließend die eigentliche Hochdosis-Chemotherapie, meist mit dem Zytostatikum Melphalan. Danach erhält der Patient seine zuvor entnommenen Stammzellen zurück. Da die Zytostatika auch zahlreiche gesunde Zellen zerstören, ist diese autologe Stammzelltransplantation notwendig. Nur so können die durch die Chemotherapie verursachten Zellverluste wieder ausgeglichen werden.
Sind die Patienten aufgrund ihres Allgemeinzustands oder ihres Alters für diese sehr belastende Therapie nicht geeignet, werden verschiedene Medikamente in Kombination eingesetzt.
Für beide Therapieformen des Multiplen Myeloms kommen unter anderem folgende Arzneimittel infrage: Bortezomib, Cyclophosphamid, Daratumumab, Dexamethason, Lenalidomid und Thalidomid.
Klassiker in der Behandlung von Krebserkrankungen sind das Zytostatikum Cyclophosphamid, das die unkontrollierte Zellteilung hemmt, sowie das Kortison Dexamethason. Bei dieser seltenen Erkrankung wird Dexamethason nicht nur – wie bei vielen anderen Krebserkrankungen – begleitend eingesetzt, sondern wirkt auch direkt wachstumshemmend auf die Krebszellen und kann zu deren Absterben beitragen.
Spezielle Orphan Drugs beim Multiplen Myelom sind der Proteasom-Inhibitor Bortezomib und der monoklonale Antikörper Daratumumab. Beide bringen die Krebszellen über unterschiedliche Wirkmechanismen gezielt zum Absterben.
Von besonderer Bedeutung für die Therapie des Multiplen Myeloms ist jedoch Lenalidomid (Revlimid®). Dieser Wirkstoff ähnelt sowohl chemisch als auch hinsichtlich seiner Wirkungsweise dem ursprünglich entwickelten und bis heute eingesetzten Thalidomid. Beide Wirkstoffe gehören zur Gruppe der Immunmodulatoren. Sie töten Krebszellen ab, aktivieren körpereigene Abwehrzellen, die die Krebszellen erkennen und zerstören, und hemmen zugleich entzündungsfördernde Botenstoffe.
Schwangere dürfen diese Medikamente nicht einnehmen. Der Wirkstoff Thalidomid erlangte traurige Berühmtheit, als er Anfang der 1960er-Jahre unter dem Handelsnamen Contergan® als Schlafmittel eingesetzt wurde. Die Einnahme während der Schwangerschaft führte zu schweren Fehlbildungen bei ungeborenen Kindern. Dieser Arzneimittelskandal führte letztlich zur Einführung unseres heutigen Arzneimittelgesetzes, das für jedes neu auf den Markt gebrachte Arzneimittel strenge Anforderungen festlegt. Der jeweilige Hersteller muss die Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität seines Arzneimittels umfassend und zuverlässig nachweisen.
Ursprünglich war auch Lenalidomid ein Orphan Drug. Für die Behandlung des Multiplen Myeloms hat der Hersteller diesen Status in der Europäischen Union jedoch nach Erreichen bestimmter Umsatzgrenzen aufgegeben. Dies zeigt, welche zentrale Bedeutung der Wirkstoff inzwischen für die Behandlung des Multiplen Myeloms gewonnen hat.
Für viele Erkrankungen der Blutzellen sind Knochenmark- oder Stammzelltransplantationen häufig lebensrettend. Nur selten – wie beim Multiplen Myelom – kann eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt werden; in den meisten Fällen sind die Patienten auf einen passenden Spender angewiesen.
Im Zentralen Knochenmarkspender-Register Deutschland (ZKRD) werden die Gewebemerkmale von Patienten mit denen potenzieller Spender abgeglichen, um einen möglichst passenden Spender zu finden.
Als potenzielle Stammzellspenderin oder potenzieller Stammzellspender kann man sich beispielsweise bei der DKMS registrieren lassen.