Es gibt Krankheiten, die so selten sind, dass sie kaum jemand kennt. Man nennt sie Orphan Diseases. Es sind die Waisenkinder unter den Krankheiten. Wenn man Glück hat, werden sie erkannt und es gibt eine Therapie, zum Beispiel mit Orphan Drugs, den Waisenkindern unter den Arzneimitteln. Heute möchte ich über seltene Erkrankungen der Verdauungsorgane berichten.
Von der Speiseröhre bis zum Anus können seltene Erkrankungen die Verdauungsvorgänge schwer stören und auch tödliche Folgen haben. Die Erkrankungen, die ich hier vorstellen möchte, können mit Arzneimitteln behandelt werden. Davon sind einige Orphan Drugs. Solche Arzneimittel haben einen besonderen Status. Da sie nur bei vergleichsweise wenigen Patienten eingesetzt werden, kann ihre Vermarktung die Kosten für ihre Entwicklung und Prüfung als Voraussetzung für die Zulassung i. d. R. nicht decken. Deshalb gibt es für den Hersteller finanzielle und wissenschaftliche Förderung sowie eine Reduzierung der Zulassungsgebühren. Für sie gilt auch das Orphan-Drug-Privileg, bei dem der Hersteller keinen Zusatznutzen gegenüber einer Vergleichstherapie nachweisen muss.
Achalasie – gestörte Bewegung der Speiseröhre
Es handelt sich bei einer Achalasie um eine neurodegenerative Erkrankung der Speiseröhre und ihres unteren Schließmuskels. Da durch den Funktionsverlust der Nerven, die den Speiseröhrenschließmuskel zwischen Speiseröhre und Magen steuern, der Schließmuskel nicht mehr richtig öffnen kann, beginnt die Speiseröhre mit erhöhter Bewegung dagegen anzuarbeiten. Schließlich verringert sich die Peristaltik, bis der Transport der Nahrung gar nicht mehr funktioniert und die Speiseröhre sich enorm ausweitet. Die Patienten leiden unter starken Schluckbeschwerden und haben das Gefühl, der Nahrungsbrocken bleibe stecken. In der Nacht wird die Nahrung teilweise wieder hochgebracht, aber ohne Übelkeit und Erbrechen. Hier besteht die Gefahr der Aspiration, also dass Nahrung oder Flüssigkeit in die Atemwege gelangen können. Es treten starke Schmerzen direkt hinter dem Brustbein auf. Schließlich kommt es auch zur Gewichtsabnahme. Die wichtigste Therapieoption ist eine Operation. Weniger erfolgreich, aber möglich ist eine Arzneimitteltherapie. Hierzu kann das Muskelentspannungsmittel Botulinumtoxin (Botox®) in den Schließmuskel der Speiseröhre injiziert werden. Allerdings sind nur 30 Prozent der Behandelten nach einem Jahr noch beschwerdeverbessert. Außerdem kann die Behandlung Vernarbungen verursachen. Weniger erfolgreich, aber risikoärmer ist es, den Wirkstoff Nifedipin vor beziehungsweise zu den Mahlzeiten einzunehmen. Dieser führt zu einem Erschlaffen des Speiseröhrenschließmuskels. Diese Therapie ist aber nur bei 10 Prozent der Patienten wirksam.
Ösophaguskarzinom – Speiseröhrenkrebs
Krebserkrankungen sind durch eine übermäßige Zellteilung mit einem starken Wachstum, bei dem die Zellen entarten, gekennzeichnet. Sie wachsen nahezu ungebremst und zerstörerisch in andere Gewebe hinein. Dabei entstehen bösartige Tumoren. In der Speiseröhre findet man sie eher selten. Die Zellen der Schleimhaut entarten vor allem an den Engstellen der Speiseröhre. Risikofaktoren sind Alkohol, Rauchen, Achalasie, chronische Speiseröhrenentzündung durch das Aufsteigen von Magensaft (Refluxösophagitis) und Papillomaviren. Der Patient leidet unter Schluckbeschwerden, Schmerzen hinter dem Brustbein, Gewichtsverlust sowie Blutungen und Entzündungen in der Speiseröhre. Vor einer notwendigen Operation wird eine Chemotherapie, eventuell auch in Kombination mit einer Bestrahlung, durchgeführt. Ein neues Arzneimittel, das in den USA und während des Zulassungsverfahrens auch in der EU noch den Orphan-Drug-Status hatte, ist Tislelizumab (Tevimbra®). Es wird bei Speiseröhrenkrebs, der weit fortgeschritten ist und nicht operiert werden kann, angewendet. Tislelizumab wirkt als sogenannter Checkpoint-Inhibitor und hebt die Tarnung der Tumorzellen auf und macht sie so empfindlich für das körpereigene Immunsystem. Die Prognose von Speiseröhrenkrebs ist insgesamt nicht sehr gut, da er häufig Tochtertumoren an anderen Stellen des Körpers bildet, also stark metastasierend ist. Die Fünfjahresüberlebensrate beträgt lediglich 20 Prozent.
Seltene Formen der chronischen Gastritis
Die chronische Magenschleimhautentzündung (Gastritis) ist eigentlich eine recht häufige Erkrankung. Ursache ist meist das Bakterium Helicobacter pylori (ca. 85 Prozent). Bestimmte Arzneimittel, reizende Stoffe oder nach oben laufender Gallensaft verursachen ca. 10 Prozent der chronischen Gastritisfälle. Hier spricht man von einer chemischen Gastritis. Auch die autoimmune Gastritis ist mit ca. 5 Prozent der Fälle noch relativ häufig. Es gibt jedoch auch seltene chronische Gastritisformen wie die granulomatöse Gastritis, die bei entzündlichen Erkrankungen wie Morbus Crohn, Sarkoidose oder Tuberkulose auftritt, sowie die lymphozytäre Gastritis und die eosinophile Gastritis. Letztere ist eine allergische Reaktion auf z. B. Kuhmilch oder Soja. Eine chronische Gastritis wird entsprechend ihrer Ursache behandelt. So versucht man, Helicobacter pylori durch Antibiotika-Kombinationen vollständig zu beseitigen oder auslösende Stoffe zu vermeiden. Die seltene eosinophile Gastritis wird mit dem Orphan Drug Benralizumab (Fasenra®) behandelt. Der Wirkstoff wird auch bei anderen sogenannten eosinophilen Krankheiten eingesetzt. Diese Erkrankungen sind durch eine starke Aktivität einer bestimmten Art weißer Blutkörperchen, den eosinophilen Granulozyten, gekennzeichnet. Der Wirkstoff ist ein Antikörper, der diese hyperaktiven Zellen markiert, damit das körpereigene Immunsystem sie beseitigen kann. Auch das Cortisonpräparat Budesonid wird bei der eosinophilen Gastritis eingesetzt, obwohl diese Art Wirkstoffe normalerweise eine Gastritis verschlimmern oder sogar auslösen können. Unabhängig von der Ursache werden bei chronischen Magenschleimhautentzündungen aber hauptsächlich Magenschutzmittel wie Pantoprazol, Omeprazol oder Esomeprazol eingesetzt.
Orphan Drugs bei Magenkrebs
Das Magenkarzinom (Magenkrebs) ist zwar keine seltene Erkrankung, allerdings besitzen einige der bei dieser Erkrankung angewendeten Arzneimittel einen Orphan-Drug-Status. Es handelt sich beim Magenkarzinom um einen bösartigen Tumor in der Magenschleimhaut. Typisch ist eine Abneigung gegen Fleischmahlzeiten, ein Druckgefühl im Oberbauch, Appetitlosigkeit und sogenannte B-Symptome: Fieber, Nachtschweiß und ungewollter Gewichtsverlust. Diese drei Begleitsymptome treten oft bei schwerwiegenden Erkrankungen gleichzeitig auf. Wenn der Tumor noch durch operative Maßnahmen entfernt werden kann, führt man begleitend eine Strahlen- und/oder Chemotherapie durch. Bei Tumoren, die nicht operiert werden können und metastasieren, wird zusätzlich zu einer Chemotherapie das Orphan Drug Zolbetuximab (Vyloy®) eingesetzt. Jedoch sprechen nur bestimmte Typen auf das Mittel an. Es bindet als Antikörper an die Tumorzellen, damit sie durch das körpereigene Immunsystem zerstört werden können. Auch der Wirkstoff Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd, Enhertu®) ist ein Orphan Drug bei Magenkrebs. Hier bindet ein Antikörper an die Tumorzelle und schleust ein Zytostatikum in die Tumorzelle hinein, welches diese dann von innen zerstört.
Gastrinom – ein hormonproduzierender Tumor
Ein gutartiger Tumor im Bereich des Zwölffingerdarms ist das Gastrinom. Es ist zwar keine Krebsgeschwulst, trotzdem kann es sehr viel Schaden anrichten. Dieser Tumor produziert nämlich ein Übermaß an Gastrin. Dieses Hormon steuert die Verdauung und regt die Produktion von Magensäure und Verdauungsenzymen an. Dadurch kommt es u. a. zu Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und Durchfällen. Neben der Anwendung von Magenschutzmitteln wie Omeprazol, Pantoprazol und Esomeprazol bleibt hier nur die operative Entfernung des Tumors.
Kurzdarmsyndrom – zu wenig Fläche, um satt zu werden
Bei einem Kurzdarmsyndrom ist der Dünndarm statt üblicherweise zwei bis drei Meter nur maximal 200 cm lang. Das ist mit schwerwiegenden Folgen verbunden, denn der Darm ist nicht umsonst so lang. Weil die Oberfläche des Dünndarms für eine Aufnahme von Stoffen in den Blutkreislauf viel zu klein ist, kommt es zu starken, wässrigen Durchfällen, Bauchschmerzen, massivem Gewichtsverlust und Flüssigkeitsmangel. Es fehlt dem Körper also an Flüssigkeit, Energie sowie wichtigen Vitaminen und Mineralstoffen. Das Kurzdarmsyndrom kann angeboren sein, meist ist es aber die Folge einer notwendigen operativen Entfernung von größeren Darmabschnitten, z. B. bei Krebs, Morbus Crohn oder Darminfarkt. Neben einer speziellen Ernährung und der Behandlung der Symptome steht das Orphan Drug Teduglutid (Revestive®) zur Verfügung. Dieser Wirkstoff ist ein Analogon zu einem körpereigenen Darmhormon, dem GLP-2 (Glucagon-like Peptide-2). Es wirkt wie dieses, jedoch deutlich länger. Dadurch bewirkt es im Wesentlichen drei Dinge, die den zu kurzen Dünndarm in seiner Funktion verbessern: die Anregung des Wachstums der Darmschleimhaut, die Verlängerung der Verweildauer der Nahrung im Darm sowie die Förderung der Durchblutung. Die große Oberfläche des Dünndarms kommt durch mehrfache Faltung der Darmschleimhaut zustande. Teduglutid steigert die Höhe der Darmzotten und vertieft die Krypten (Furchen) in der Schleimhaut. Die Oberfläche, über die Stoffe in den Körper aufgenommen werden, wird dadurch vergrößert. Die Passage der Nahrung durch den kurzen Dünndarm wird verlangsamt, indem Teduglutid die Bewegung des Darms (Darmmotilität) verringert. Die Nahrung verbleibt länger im Verdauungstrakt, was dem Organismus mehr Zeit gibt, wichtige Nährstoffe daraus in den Körper aufzunehmen. Durch eine Steigerung der Durchblutung wird der Nährstofftransport zusätzlich optimiert.
Analkarzinom – kein harmloser Knoten
Wucherungen am After wie Marisken (Analläppchen), Feigwarzen, perianale Thrombosen oder hervortretende Hämorrhoiden sind nicht selten. Meist sind sie störend, aber harmlos. Das Analkarzinom ist es nicht. Es ist ein bösartiger Tumor, der wie jeder Krebs, wenn möglich, entfernt werden muss. Während Darmkrebs (kolorektales Karzinom), also ein bösartiger Tumor in der Dickdarm- beziehungsweise Enddarmschleimhaut, die zweithäufigste Krebsart darstellt, ist das Analkarzinom selten. Die Hauptursache sind humane Papillomaviren (HPV), die auch Feigwarzen und Gebärmutterhalskrebs verursachen können. Eine Impfung dagegen ist also auch zur Prophylaxe dieser bösartigen Erkrankung sinnvoll und empfehlenswert. Die Wucherung am Anus kann zu Schmierblutungen und Kontinenzstörungen führen. Auch B-Symptome (siehe oben) treten auf. Die Standardbehandlung beim Analkarzinom ist eine kombinierte Strahlen- und Chemotherapie. Operationen sind nur bei sehr kleinen, oberflächlichen Tumoren, wenn der Tumor auf die Bestrahlung nicht vollständig anspricht oder bei einem Rückfall erforderlich. Ist das Analkarzinom metastasierend oder kommt es zu Rückfällen, die man nicht operieren kann, steht das Orphan Drug Retifanlimab (Zynyz®) zur Verfügung. Wie Tislelizumab (siehe Speiseröhrenkrebs) ist Retifanlimab ein Checkpoint-Inhibitor. Eigentlich ist das Immunsystem mithilfe der T-Zellen in der Lage, Krebszellen zu vernichten. Der Tumor kann jedoch die T-Zellen austricksen, indem die Tumorzellen einen bestimmten Marker bilden, der die T-Zellen von ihrer Beseitigung abhält. Gegen diese Tarnung wirkt Retifanlimab. Als Antikörper bindet der Wirkstoff an den Programmed-Cell-Death-1-(PD-1-)Rezeptor, den Immun-Checkpoint, und hebt so die durch den Tumor selbst verursachte Hemmung der T-Zell-Funktion auf. Die Aktivität der T-Zellen wird verbessert und die Tumorzellen können von ihnen beseitigt werden. Zusätzlich zu dem Orphan Drug werden auch noch klassische Zytostatika gegeben, um den Tumor zu bekämpfen.
Selten und deshalb in der EU als Orphan Disease eingestuft sind im Übrigen Erkrankungen, wenn sie weniger als 5 von 10 000 Menschen betreffen. Auch wenn sie im Vergleich zu anderen Erkrankungen selten sind, leiden dennoch unter dem Strich viele Menschen darunter. Für diese Patienten ist es ein großes Glück, wenn es Orphan Drugs gibt, mit denen sie erfolgreich behandelt werden können.