Es gibt Krankheiten, die so selten sind, dass sie kaum jemand kennt. Man nennt sie Orphan Diseases. Es sind die Waisenkinder unter den Krankheiten. Wenn man Glück hat, werden sie erkannt und es gibt eine Therapie, z. B. mit Orphan Drugs, den Waisenkindern unter den Arzneimitteln. Heute möchte ich über ALS und andere seltene Lähmungen durch die Zerstörung motorischer Nervenzellen berichten.
Motorische Nervenzellen vermitteln die Informationen von Gehirn und Rückenmark an die Skelettmuskulatur. Sie sind wichtig für die Steuerung der Willkürmotorik. Diese umfasst alle Bewegungsabläufe, die aktiv und bewusst von uns gesteuert werden können. Bei einer Schädigung oder Zerstörung der motorischen Nervenzellen kommt es zu Lähmungserscheinungen. Die motorischen Nervenzellen werden auch Motoneuronen genannt. Es gibt immer zwei Motoneuronen.
Das erste Motoneuron transportiert die Impulse vom Gehirn zum zweiten Motoneuron, das sich im Rückenmark befindet. Dieses leitet den Bewegungsbefehl dann vom Rückenmark oder Hirnstamm an die Muskulatur weiter. Da das erste Motoneuron nicht nur Bewegungsbefehle weiterleitet, sondern durch Kontrolle der Reflexbögen im Rückenmark die Impulse des zweiten Motoneurons dämpft, kommt es bei Schäden an dieser ersten Nervenzelle zu typischen überschießenden Erscheinungen. Das erste Motoneuron funktioniert quasi wie eine Art Bremse für das zweite Motoneuron. Fällt diese weg, steht der Muskel unter Dauerfeuer und die Reflexbahnen sind überaktiv. Spastiken, Steifigkeit, rhythmische, unwillkürliche Muskelzuckungen, gesteigerte Reflexe, Bewegungen, die hölzern, steif und unkoordiniert wirken, sowie der Verlust der Feinmotorik sind die Folgen. Durch die anhaltende Verkrampfung der Muskulatur sind normale Bewegungsabläufe unmöglich (spastische Lähmung).
Das zweite Motoneuron empfängt die Signale des ersten Motoneurons und aktiviert die Muskeln direkt. Wird dieses untere Motoneuron zerstört, kommt es zu einer schlaffen Lähmung, bei der jede Kontraktion ausfällt. Dies führt letztendlich zu einem starken Abbau von Muskelmasse (Muskelschwund). Die Erkrankungen, auf die ich hier eingehen möchte, führen also, je nachdem, welches Motoneuron betroffen ist, zu Spastiken oder Muskelschwund. Bei der bekanntesten Lähmung durch eine Zerstörung von Motoneuronen, der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), treten allerdings beide Arten der Lähmung auf. Die Erkrankung ist, obwohl sie sehr selten ist, durch prominente Patienten wie Stephen Hawking oder Eric Dane bekannt geworden.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Die ersten Anzeichen der ALS sind Muskelschwäche, unkontrollierte Muskelzuckungen, Probleme bei der Feinmotorik sowie Beschwerden beim Sprechen oder Schlucken. Denken und Sinneswahrnehmungen sind nicht beeinträchtigt. Da beide Motoneuronen zerstört werden, ist diese tödliche Erkrankung durch fortschreitende schlaffe und spastische Lähmungen sowie einen unaufhaltsamen Muskelschwund gekennzeichnet. Im Durchschnitt überlebt der Patient zwei bis fünf Jahre nach der Diagnosestellung. Er stirbt in der Regel an Atemlähmung. Auch eine schwere Lungenentzündung kann zum Tod führen. Sie wird durch die Schluckstörungen und den Speichelfluss verursacht, der dazu führt, dass Speichel oder Nahrung in die Atemwege geraten (Aspiration).
Es gibt verschiedene Arzneimittel, die bei ALS Linderung verschaffen, wie Muskelentspannungsmittel gegen die Spastiken, z. B. Tizanidin oder Baclofen. Das Antidepressivum Amitriptylin hellt nicht nur depressive Verstimmungen auf, es reduziert auch den überschüssigen Speichelfluss, lindert Schlafstörungen und hilft bei Schmerzen. Gegen den übermäßigen Speichelfluss werden auch Atropin-Augentropfen unter die Zunge getropft oder Scopolaminpflaster (Scopoderm®), das eigentlich zur Behandlung der Reiseübelkeit gedacht ist, angewendet. Bei Sprech- und Schluckstörungen ist eine Kombination aus Chinidin und dem Hustenstiller Dextromethorphan wirksam. In den USA ist diese Kombination als Fertigarzneimittel (Nuedexta®) im Handel. Da in der EU kein derartiges Präparat auf dem Markt ist, kann das Arzneimittel in der Apotheke hergestellt werden. Für einen Bekannten mit ALS fertigte ich z. B. Saft und Kapseln mit der Wirkstoffkombination Chinidin und Dextromethorphan in der Apotheke an.
Bei ALS gibt es auch einige Orphan Drugs, die das Fortschreiten der Erkrankung verzögern können. Riluzol (Rilutec®, Teglutek®) hemmt die Freisetzung des Botenstoffes Glutamat. Dieser natürliche Informationsüberträger ist bei ALS im Übermaß an den Nervenzellen vorhanden. Das führt zu Schäden an den Motoneuronen. Der Glutamathemmer Riluzol schützt die Nervenzellen vor dem überschüssigen Botenstoff. Auch das Antioxidans Edaravon (Radicava®) schützt die motorischen Nervenzellen. Es ist in Japan, den USA und Kanada zugelassen und kann als Einzelimport über die Apotheke beschafft werden.
Rund 10 Prozent der ALS-Erkrankungen sind genetisch bedingt (familiäre ALS). Bei einer ganz bestimmten genetischen Ursache, die nur 2 % der ALS-Patienten betrifft, kann das Gentherapeutikum Tofersen (Qalsody®) zum Einsatz kommen. Es greift direkt in die fehlerhafte genetische Produktion von Eiweißen ein, die die Nervenzellen zerstören, und kann die dadurch bedingten Funktionsverluste aufhalten. Das ist ein kausaler Therapieansatz, bei dem gezielt die Ursache der Erkrankung beseitigt wird. Dieses erste zugelassene Gentherapeutikum bei ALS gilt als echter Meilenstein für eine präzise Gentherapie.
Spastische Lähmungen durch Zerstörung des ersten Motoneurons
Bei der Hereditären Spastischen Paraplegie (HSP) und der Primären Lateralsklerose (PLS) wird das erste Motoneuron geschädigt, deshalb leiden die Patienten unter spastischen Lähmungen. Beide Erkrankungen kennzeichnet ein sehr langsamer Verlauf. PLS ist im Gegensatz zu HSP nicht genetisch bedingt. Bei HSP treten Spastik und Schwäche nur in den Beinen auf. Es kommt zu Gangstörungen bis hin zu einer ausgeprägten Spastik mit kompletter Lähmung, sodass die Patienten auf den Rollstuhl angewiesen sind. PLS verläuft ähnlich, aber hier sind auch Zunge, Arme, Sprech- und Schluckmuskulatur von spastischen Lähmungen betroffen. Gegen die Spastiken setzt man Muskelentspanner wie Baclofen, Tizanidin oder Tolperison ein. Bei PLS sind auch Botox-Injektionen in die betroffenen Körperregionen möglich.
Schlaffe Lähmungen durch Zerstörung des zweiten Motoneurons
Ist das zweite Motoneuron geschädigt, kommt es zu schlaffen Lähmungen und Muskelschwund. Bekannt sind derartige Lähmungen von der Kinderlähmung (Poliomyelitis). Diese Erkrankung tritt dank der umfassenden Polioimpfungen nahezu nicht mehr auf. Die mittlerweile älteren Patienten, die vor Jahrzehnten an Polio erkrankt waren, leiden seit dem Überstehen ihrer Polioinfektion an Lähmungen, die typischerweise schlaff und asymmetrisch sind und meistens die Beine betreffen. Das Poliovirus hat bei ihnen die motorischen Nervenzellen im Rückenmark (Motoneuron 2) zerstört, sodass sich die betroffenen Muskeln nicht mehr bewusst steuern lassen.
Jahrzehnte nach ihrer Polioinfektion kommt es bei vielen Patienten zum Postpoliosyndrom (PPS). Meist erst nach 30 bis 40 Jahren treten erneut Beschwerden wie Muskelschwäche, rasche Ermüdbarkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie chronische Erschöpfung auf. Ein Bekannter von mir klagt z. B. über Beschwerden wie zunehmende Müdigkeit und Muskelschmerzen. Ihm fällt auf, dass das „gute Bein“ schwächer geworden ist, sodass es zu Stürzen kommt. Die Beschwerden von PPS können so weit gehen, dass Patienten, die trotz ihrer Lähmung jahrzehntelang ohne jede Gehhilfe laufen konnten, schließlich doch auf den Rollstuhl angewiesen sind.
Eine gezielte Therapie bei PPS gibt es nicht. Neben Schmerztherapie und Physiotherapie werden oft Nahrungsergänzungsmittel wie L-Carnitin, Kreatin oder spezielle Vitaminpräparate wie z. B. Keltican® zur Linderung der Erschöpfung und der Muskelschwäche von den Patienten eingenommen.
Auch bei den beiden seltenen Erkrankungen Spinale Muskelatrophie (SMA) und Spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA, Kennedy-Krankheit) kommt es zu einer Schädigung des zweiten Motoneurons und deshalb zu schlaffen Lähmungen. Beides sind genetische Erkrankungen. SBMA betrifft nur Männer, tritt im Erwachsenenalter auf und schreitet nur sehr langsam fort. Da bei SMA die Motoneuronen relativ schnell und irreversibel absterben, kommt es bereits bei Säuglingen und Kleinkindern zu Lähmungen, sodass die Patienten frühzeitig auf den Rollstuhl angewiesen sind. Bei der aggressivsten Form versterben die Kinder bereits in den ersten zwei Lebensjahren an Atemlähmung.
Bei SMA können drei unterschiedlich wirkende Orphan Drugs zum Einsatz kommen. Ein flüssiges Medikament, Evrysdi (Risdiplam®), kann täglich zu Hause eingenommen werden. Es erhöht im Körper die Produktion des funktionsfähigen Proteins, das bei der Krankheit durch den Gendefekt teilweise fehlt (SMN-Protein). Dadurch gehen weniger Nervenzellen zugrunde und Muskelkraft und Beweglichkeit können erhöht werden.
Nusinersen (Spinraza®) ist ein Gentherapeutikum, ein sogenanntes Antisense-Oligonukleotid, das alle vier Monate in den Wirbelkanal injiziert wird. Durch gezielte Veränderungen an der DNA gleicht es den genetisch bedingten Mangel des lebenswichtigen SMN-Proteins aus.
Auch Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma®) ist ein Gentherapeutikum. Hier reicht eine einmalige Infusion des Arzneimittels aus, um die Krankheit zu heilen. Dabei wird eine funktionierende Kopie des defekten Gens in die Körperzellen eingeschleust, wodurch der Körper das Protein wieder selbst herstellen kann. Die Gentherapie muss so früh wie möglich erfolgen, am besten noch bevor Symptome der Erkrankung auftreten, also bereits im Säuglingsalter.
Eine Weiterentwicklung dieser Gentherapie ist das in den USA zugelassene Medikament Itvisma®. Damit erhalten nun auch ältere Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit SMA Zugang zu einer Gentherapie mit Onasemnogen-Abeparvovec. Das Arzneimittel wird einmalig direkt in das Nervenwasser des Spinalkanals injiziert. Der Preis für diese einmalige Dosis liegt bei rund 2,59 Millionen US-Dollar.
Besonders bei familiärer ALS und SMA zeigt sich, welche großartigen Möglichkeiten die Gentherapie bieten kann. Als ich in den 90er Jahren mein Studium absolvierte, kam mir Gentherapie noch wie Science-Fiction vor. Heute ist sie eine etablierte, elegante Therapieform, mit der sogar schwerwiegende Erkrankungen wie die Spinale Muskelatrophie geheilt werden können.